香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生介绍，近日公布了靶向抗癌药Berzosertib(M6620)的关键临床进展，该药是一种首创(first-in-class)、强效、选择性共济失调毛细血管扩张和Rad3相关蛋白(ATR)抑制剂，ATR是复制应激反应的主要激活因子。Berzosertib可通过阻断癌细胞中的ATR活性，阻止癌细胞修复化疗导致的DNA损伤，从而诱导癌细胞死亡、肿瘤消退，增强化疗效果。
化疗会破坏癌细胞DNA，使细胞死亡，肿瘤缩小。但随着时间的推移，化疗可能会在某些患者中失效。这在一定程度上是由于肿瘤细胞使用了有效的DNA损伤修复机制。通过化学遗传筛选，研究人员发现，抑制ATR(复制应激反应的主要激活因子)和抑制拓扑异构酶I(TOP1，抑制基因组不稳定性的核酶)，在小细胞肺癌(SCLC)中具有协同细胞毒作用。
根据所发布的公告内容，由美国国家癌症研究所(NCI)开展并发表于国际医学期刊《癌症细胞》(Cancer Cell)的一项II期概念验证研究(NCT02487095)的结果证实，Berzosertib(ATR抑制剂)联合化疗拓扑替康(TOP1抑制剂)治疗复发性小细胞肺癌(SCLC)患者疗效显著，客观缓解率(ORR)达36%(n=9/25)，达到了主要疗效终点。特别是，在病情缓解的铂耐药患者中，大部分患者表现出持久缓解，而通常情况下铂耐药患者会在复发的数周内死亡。
拓扑替康是一种TOP1抑制剂，是小细胞肺癌二线治疗的标准护理化疗方案，与低应答率相关，尤其是在铂耐药疾病中。来自NCI研究的发现突显了小细胞肺癌肿瘤由于高水平的复制应激而对ATR抑制的脆弱性、以及Berzosertib与拓扑替康联合应用在化疗耐药患者中提高拓扑替康疗效的潜力。这些数据建立在这项概念验证研究早期发表的I期研究结果基础之上，那些结果也表明这Berzosertib与拓扑替康联合应用对铂耐药小细胞肺癌患者有潜在的益处。
NCI开展的这项II期概念验证研究是一项单臂研究，在接受先前疗法后病情进展的小细胞肺癌患者中开展，评估了Berzosertib+拓扑替康联合用药方案的疗效和安全性。根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1)中的缓解评估标准，共有25例患者可评估ORR主要终点、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)以及缓解持续时间(DOR)等次要终点。研究中，患者接受Berzosertib(第2、5天静脉给药210mg/m2，21天为一个周期)和拓扑替康(第1-5天静脉给药1.25mg/m2，21天为一个周期)，治疗直至疾病进展。
结果显示：确认的ORR为36%(95%CI:18.0-57.5;均为部分缓解[PR])。大多数患者(68.0%)出现肿瘤消退。在铂敏感(60.0%[95%CI:14.7-94.7])和铂耐药(30.0%[95%CI:11.9-54.3])患者中均观察到缓解。中位DOR为6.4个月(95%CI:1.1-14.3)，病情缓解的6例铂耐药小细胞肺癌患者中有4例(66.7%)DOR大于6个月。中位PFS为4.8个月(95%CI:2.8-7.4)，4个月和6个月PFS率为60.0%(95%CI:38.4-76.1)和36.0%(95%CI:18.2-54.2)。中位OS为8.5个月(95%CI:5.6-13.6)，6个月和12个月OS率分别为68.0%(95%CI:46.1-82.5)和32.0%(95%CI:15.2-50.2)。
在26例可评价安全性的患者中，最常见的治疗相关不良事件(AE)为贫血(96.2%)、淋巴细胞减少(96.2%)、血小板减少(92.3%)、中性粒细胞减少(50.0%)、恶心(50.0%)和呕吐(42.3%)。最常见的3级或4级AE为淋巴细胞减少(69.2%)、血小板减少(57.7%)、贫血(53.8%)、中性粒细胞减少(15.4%)。未发生与治疗相关的死亡。大多数AE归因于拓扑替康，而拓扑替康作为单药治疗与高频率的骨髓抑制相关。
除了上述II期概念验证研究，NCI还正在进行另一项II期试验(NCT03896503)，评估Berzosertib+拓扑替康联合用药方案、拓扑替康单药方案治疗复发性小细胞肺癌，这是目前在这一患者群体中开展的唯一一项联合用药的随机对照试验。此外，研究人员还启动了一项全球性、开放标签、单臂II期研究(DDRiver SCLC 250)，以进一步评估Berzosertib+拓扑替康治疗复发性铂耐药小细胞肺癌的疗效，首例患者已入组试验。该试验计划纳入包括亚洲、欧洲和北美约41个研究地点约80例患者。
这些结果是对NCI赞助的开放标签、随机、II期研究(NCI protocol 9944)结果的补充，该研究评估了Berzosertib联合吉西他滨与单用吉西他滨治疗复发、铂耐药高级别浆液性卵巢癌的疗效，该研究结果于2020年发表在《柳叶刀肿瘤学》。这项研究是通过NCI和默克之间单独的合作研发协议(CRADA)协议开展，是首个针对任何肿瘤类型的ATR抑制剂随机研究，结果显示：在这种治疗环境下，Berzosertib添加至吉西他滨具有治疗益处，包括改善无进展生存期(PFS)。
温馨提示：香港张文龙医生在1980年于香港大学完成内外全科学士课程后，在英国接受临床肿瘤科及放射治疗科的训练与研究，先后获得英国伦敦大学放射治疗学文凭、英国皇家放射科学医学院院士、香港放射科医学院院士、香港医学专科学院院士(放射科)等专业资格，并于1997年在香港中文大学完成医学博士课程。香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生联系方式：00852 2522 1522，地址：香港中环毕打街1-3号中建大厦10楼1033室。
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