近几年来，KRAS靶向治疗药物逐渐兴起，但这类肿瘤患者仍有巨大的未满足的医疗需求。香港看肺癌排名前十专家张文龙医生介绍，一项正在进行的1/2a期试验的更新数据显示，由rigosertib和nivolumab组成的新型组合显示出对晚期转移性KRAS突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的潜在抗癌活性。
这项开放标签的1/2a期研究(NCT04263090)招募了18岁或以上，经组织学或细胞学确诊为IV期转移性肺腺癌，并在PD-1单药治疗或联合铂类双药化疗的标准护理前线治疗中出现进展或不能耐受的患者。试验的主要终点是确定MTD，以及用该方案达到的总反应率。关键的次要终点包括无进展生存期和总生存期。
患者还需要根据RECIST v1.1标准和研究者的评估有可测量的疾病，预期寿命至少为3个月，ECOG表现为0至2，并且器官功能可以接受。他们不能接受任何其他研究性药物，也不能有怀有EGFR敏感突变或ALK易位的肿瘤。患者也不能有未经治疗的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎。
该试验由2个阶段组成：剂量递增阶段1部分和剂量扩大阶段2a部分。研究参与者在第1至21天口服Rigosertib，每天两次，并在28天治疗周期的第1和15天静脉注射nivolumab，固定剂量为240毫克。Rigosertib目前正在接受检查，有以下3个剂量水平：280毫克，每天两次;560毫克，早上和280毫克，晚上;560毫克，每天两次。
在试验的剂量递增阶段评估的3个队列中，尚未达到该双药的最大耐受剂量(MTD)。香港看肺癌排名前十专家张文龙医生指出，值得注意的是，参加该试验的患者以前接受过多线治疗，并在使用各种免疫检查点抑制剂组合后取得了进展。
研究人员继续招募患者参加试验的扩展阶段，以检查目前方案中定义的最高剂量的口服rigosertib。基于积极的初步数据，正在准备一项方案修正案，该修正案将允许评估增加的rigosertib剂量与全剂量nivolumab的组合，正如药物标签中所建议的那样。
以前，在具有BRAF野生型和BRAF突变型黑色素瘤的免疫能力小鼠模型中，Rigosertib作为单药和与免疫检查点阻断联合使用进行了研究。结果显示，在小鼠中以300毫克/千克的剂量给予rigosertib时，其耐受性良好。该药作为单药可导致约50%的肿瘤生长抑制，与PD-1药和CTLA-4药联合使用时，可导致约70%的肿瘤生长抑制。
香港看肺癌排名前十专家张文龙医生介绍，发现rigosertib诱导的肿瘤生长抑制依赖于黑色素瘤细胞的CD40上调，然后是免疫原性细胞死亡;这导致肿瘤微环境中树突状细胞和活化的T细胞富集。此外，通过敲除黑色素瘤细胞中的CD40表达或耗尽CD8+细胞毒性T细胞，该药物启动的肿瘤抑制作用被部分逆转。
此外，用达拉非尼和曲美替尼或rigosertib治疗黑色素瘤患者肿瘤中的CD40+ SOX10+黑色素瘤细胞的数量增加，以及患者衍生的异种移植。在TCGA的黑色素瘤患者数据集中，发现CD40的高表达水平与有益的T细胞反应和改善生存率相关。这项1期研究支持在黑色素瘤中观察到的rigosertib对关键细胞表面分子的上调，这可能会与免疫检查点阻断产生协同作用。
1/2a期试验的初步结果非常令人鼓舞，表明rigosertib有可能通过克服KRAS突变肺腺癌检查点抑制剂的耐药性来解决未满足的关键医疗需求。香港看肺癌排名前十专家张文龙医生提醒各位患者，一旦确诊，患者应当在详细检查后确认肿瘤类型、肿瘤位置、肿瘤数量、突变基因等情况，结合自身病情和实际临床症状，在具有治疗经验的临床肿瘤专科医生的指导下治疗，切勿私下盲目尝试用药，以免出现严重副作用反应。
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