香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生介绍，近日在由国际肺癌研究协会主办的2020年第21届世界肺癌大会(WCLC)线上会议上公布了CodeBreaK 100临床研究2期非小细胞肺癌(NSCLC)队列的结果。该队列共入组了126例KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者。在研究之前，81%患者在接受铂类化疗和PD-1/L1免疫疗法后病情进展，其余患者在接受其中一种疗法后病情进展。该研究中，患者口服Sotorasib，每日一次960mg。
Sotorasib是一种KRASG12C抑制剂，目前已在美欧进入审查，用于治疗先前已接受过治疗的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。此次会上公布的结果，是来自第一个完成的KRASG12C抑制剂治疗非小细胞肺癌关键2期研究的结果，中位随访时间超过一年(数据截止日期为2020年12月1日，中位随访时间为12.2个月)。
数据显示，在先前接受过化疗和/或PD-1/PD-L1免疫疗法治疗病情进展的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中，Sotorasib显示出持久的抗肿瘤活性和积极的益处风险特征：确认的客观缓解率(ORR)为37.1%、疾病控制率(DCR)为80.6%、中位缓解持续时间(DOR)为10个月。
值得一提的是，Sotorasib是第一个在2期研究中显示无进展生存期(中位PFS：6.8个月)的KRASG12C抑制剂，这与在先前已接受过治疗的KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌患者中的早期I期结果一致。
接受Sotorasib治疗，超过80%的患者获得了疾病控制，包括3例完全缓解和43例部分缓解，所有缓解者(n=46)的中位最佳肿瘤缩小率为60%。从启动治疗至实现客观缓解的中位时间为1.4个月。
在探索性分析中，在一系列生物标志物亚组中观察到对Sotorasib令人鼓舞的肿瘤反应，包括PD-L1表达水平阴性或水平低的患者和STK11突变的患者。这种共突变与接受检查点抑制剂和化疗的非小细胞肺癌患者的不良预后相关。
Sotorasib具有良好的受益风险状况，大多数治疗相关不良事件(TRAE)为轻度至中度(1级或2级)，无治疗相关死亡。25例(19.8%)患者出现3级TRAE，只有1例(0.8%)出现4级TRAE。最常报告的TRAE(任何级别)为腹泻(31.0%)、恶心(19.0%)、丙氨酸转氨酶升高(15.1%)和天冬氨酸转氨酶升高(15.1%)。TRAE仅导致7.1%的患者停止治疗。
香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生表示，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的80%-85%，大多数患者(66%)在最初诊断时有晚期或转移性疾病。KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的驱动突变之一，约13%的非小细胞肺癌患者存在KRAS G12C突变。对于接受一线治疗失败的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，二线治疗选择非常有限，存在着非常高的未满足医疗需求。针对二线KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，当前疗法的效果不理想，缓解率在9-18%，中位无进展生存期(PFS)仅约4个月。目前，还没有批准的KRAS G12C靶向疗法。
Sotorasib是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂，现在，该药有潜力成为第一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者的靶向疗法。
基于CodeBreaK 100研究非小细胞肺癌患者队列的结果，研究人员于2020年12月向美国FDA和欧盟EMA提交了Sotorasib的上市申请，用于治疗先前接受过治疗的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。之后，该公司陆续在澳大利亚、巴西、加拿大、英国提交了上市申请。目前，该公司正在与全球监管机构合作，尽快将Sotorasib带给患者。在2020年12月，美国FDA还授予了Sotorasib突破性药物资格(BTD)。
目前，研究人员正在开展一项全球3期随机、阳性对照研究(CodeBreaK 200)，在KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，将Sotorasib与多西紫杉醇化疗进行对比。
KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。目前，KRAS已成为肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。
Sotorasib(AMG 510)是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。Sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
温馨提示：香港张文龙医生在1980年于香港大学完成内外全科学士课程后，在英国接受临床肿瘤科及放射治疗科的训练与研究，先后获得英国伦敦大学放射治疗学文凭、英国皇家放射科学医学院院士、香港放射科医学院院士、香港医学专科学院院士(放射科)等专业资格，并于1997年在香港中文大学完成医学博士课程。香港养和医院肿瘤科专科张文龙医生联系方式：00852 2522 1522，地址：香港中环毕打街1-3号中建大厦10楼1033室。
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